Prima pagină » O recenzie a vaccinurilor pentru COVID-19

O recenzie a vaccinurilor pentru COVID-19

by admin

Originally published in Compendium, an AEGIS Publications Property. All rights reserved.

Vaccines for COVID-19: An Overview by Thomas F. Lang, PhD; Robert M. Eber, DDS, MS; Stuart Gansky, PhD; Ramneek Rai, DDS; and Michael S. Reddy, DMD, DMSc. Originally published in Compendium of Continuing Education in Dentistry 42(6) June 2021. © 2021 AEGIS Publications, LLC. All rights reserved. Reprinted with permission of the publishers.


Despre autori:

Thomas F. Lang, PhD 

Professor and Associate Dean for Research Emeritus (Dentistry), Department of Radiology and Biomedical Imaging, School of Medicine, University of California San Francisco, San Francisco, California

Robert M. Eber, DDS, MS 

Clinical Professor and Director of Clinical Research, Departments of Periodontology and Oral Medicine, School of Dentistry, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan

Ramneek Rai, DDS 

Director of Health and Safety and Assistant Clinical Professor,Department of Preventive and Restorative Dental Sciences, School of Dentistry, University of California San Francisco, San Francisco, California

Michael S. Reddy, DMD, DMSc 

Dean and Associate Vice Chancellor, Department of Orofacial Sciences, School of Dentistry, University of California San Francisco, San Francisco, California


Articol publicat în Actualități Stomatologice nr. 92/nov. 2021
Traducere și redactare: Lector Univ. Blanka Petcu


În această recenzie concisă, autorii rezumă caracteristicile și performanța vaccinurilor de vârf și discută considerentele legate de mutațiile virusului și răspândirea asimptomatică care pot afecta capacitatea comunității mondiale de a utiliza aceste vaccinuri ca un mijloc de a învinge pandemia și de a restabili normalitatea pre-COVID-19.

COVID-19 este o boală respiratorie acută cauzată de infecția cu coronavirusul SARS-CoV-2. De la primele rapoarte privind apariția sa în decembrie 2019, COVID-19 s-a răspândit în întreaga lume, cu peste 143 milioane cazuri și 3 milioane decese la nivel global,1 cu peste 31 milioane cazuri și 565.000 decese doar în Statele Unite în momentul redactării prezentului articol.2

Se crede că virusul COVID-19 este răspândit în principal de particulele virale infecțioase vehiculate de picăturile de aerosoli, un mecanism amplificat în mediile interioare cu ventilație slabă, în special în cazul în care grupurile de persoane au expunere prelungită la indivizii infectați.

După infecția inițială, virusul are o perioadă de incubație de aproximativ 5-6 zile, iar răspunsul la infecție diferă foarte mult, variind de la cazuri asimptomatice (până la 20%) la boală severă cu spitalizare prelungită sau deces.3

Apariția acestei boli mortale și răspândite a determinat un răspuns extraordinar din partea comunității științifice, cu secvențierea inițială a virusului, caracterizarea răspunsului imun uman și dezvoltarea de teste, terapii și vaccinuri care au avut loc într-un timp scurt, fără precedent. Niciun alt efort nu a exemplificat acest lucru mai mult decât dezvoltarea la nivel mondial a vaccinului. La jumătatea lunii martie 2021, existau deja 21 vaccinuri în studiile de fază 3 și 12 vaccinuri cărora fie li s-a permis utilizarea de urgență, fie au obținut aprobarea completă.

Această scurtă recenzie va discuta despre principalele vaccinuri. Mai întâi va descrie SARS-CoV-2 și principalele caracteristici ale răspunsului imun uman la acesta și apoi va oferi o detaliere a principalelor vaccinuri (de faza 3 și / sau autorizate pentru utilizare) din prisma mecanismului de acțiune, catalogând măsurătorile cheie ale răspunsului imun și datele privind eficacitatea din faza 3 a studiilor. Va urma apoi o scurtă revizuire a variantelor SARS-CoV-2 și a impactului asupra eficacității vaccinului și, în cele din urmă, o scurtă discuție a riscului de transmitere a COVID-19 după vaccinare.

SARS-COV-2: STRUCTURA ȘI RĂSPUNSUL IMUN

SARS-CoV-2 este un virus ARN monocatenar care interacționează cu celulele gazdă prin intermediul a patru proteine ​​structurale: spike (S), membrană (M), înveliș (E, envelope) și nucleocapsidă (N). Proteinele S formează spini pe suprafața virusului care se leagă în primul rând de proteina receptoare a enzimei de conversie a angiotensinei 2 (ACE2) de pe celulele pulmonare ale gazdei, angajând un mecanism care permite virusului să pătrundă în membrana celulei gazdă și să elibereze materialul său genetic. Odată ajuns în celula gazdă, alte proteine ​​structurale ale virusului susțin procesul de replicare virală.4 Aceste proteine ​​structurale sunt ținta principală a unui răspuns imun în mai multe etape, care se desfășoară pe parcursul mai multor zile, iar variațiile acestui răspuns pot avea ca rezultat diferite severități ale bolii – de la infecția asimptomatică până la moarte (fig. 1).

Debutul infecției declanșează un răspuns inițial al sistemului imunitar înnăscut,5 o linie imediată de apărare care, în decursul primelor 3 zile angajează celule inflamatorii, cum ar fi macrofagele, pentru a neutraliza particulele de virus. Eliberarea timpurie a interferonului proteic ajută, de asemenea, la inițierea sistemului imunitar adaptativ6 care condiționează răspunsul pe termen lung și începe să funcționeze la 1-2 săptămâni după infecție. Se activează celulele B, producând anticorpi care se leagă de proteinele structurale primare ale virusului și se formează celulele T, care distrug particulele virusului și ucid celulele infectate înainte de a putea elibera virusul.

SARS-CoV-2 deține adaptări care îi permit să se sustragă de la răspunsul inițial al sistemului imun înnăscut, permițând virusului să se replice nestingherit înainte de activarea sistemului imunitar adaptativ, care trebuie instruit pentru a recunoaște componentele virusului. Variațiile clinice severe ale bolii apar adesea atunci când încărcătura virală devine brusc prea mare și răspunsul imun adaptativ este insuficient pentru a controla infecția.

ABORDĂRI ȘI REZULTATE ALE VACCINULUI COVID-19

Vaccinurile COVID-19 aflate în prezent în studii de fază 3 sau aprobate fie complet, fie în regim de urgență, utilizează o serie de mecanisme pentru a instrui sistemul imun să recunoască și să distrugă SARS-CoV-2. Aceste abordări sunt rezumate mai jos, cu caracteristici specifice enumerate în tabelul 1.7-25

Vaccinuri pe bază de virusuri SARS-CoV-2 moarte

Vaccinurile pe bază de virusuri inactivate produc un răspuns imun care se bazează pe recunoașterea setului complet de antigeni prezenți pe virus (fig. 2). Aceste virusuri nu se pot replica in vivo și, astfel, produc un răspuns imun de durată mai scurtă decât vaccinurile bazate pe virusul viu neatenuat. Vaccinurile pe bază de virusuri inactivate sunt adesea injectate cu un adjuvant pentru a spori răspunsul imun. Comparativ cu alte abordări, vaccinurile bazate pe virusul mort sunt ieftine și relativ ușor de depozitat și manipulat, făcându-le mai potrivite pentru mediile mai puțin dezvoltate. Mai multe vaccinuri bazate pe virus inactiv sunt disponibile în regim de urgență.

Vaccinuri bazate pe ARN mesager (ARNm)

ARNm care codifică proteina spike este încapsulat în nanoparticule lipidice (fig. 3). Acestea intră în celulă și eliberează ARNm, difuzându-se în citoplasmă la nivelul ribozomilor, care produc proteina spike. Proteinele spike pot fi apoi exprimate pe suprafața celulei, sau fragmente ale proteinei pot ajunge să difuzeze prin sistemul circulator. Prezența proteinei spike determină un răspuns imun puternic. Pentru un răspuns imun complet sunt necesare două doze de vaccin, a doua doză la 2-3 săptămâni după prima injecție. Deoarece ARNm este instabil la temperatura camerei sau la refrigerare, aceste vaccinuri trebuie păstrate în congelatoare cu temperatură scăzută.

În prezent, două vaccinuri ARNm au finalizat studiile de fază 3 și au primit autorizație de utilizare de urgență: BNT162b2 (Pfizer / BioNTech, United States/Germany) și ARNm-1273 (Moderna, United States). La momentul redactării prezentului articol, aceste două vaccinuri ARNm și vaccinul adenoviral Johnson and Johnson erau singurele vaccinuri aprobate pentru utilizare de urgență în Statele Unite.

Vaccinuri bazate pe vectori adenovirali

În această abordare, numită transfecție, se folosesc vectori adenovirali care nu se replică, pentru a infecta celulele și pentru a furniza secvențe de ADN care codifică proteina spike în nucleul celular (fig. 4). Se selectează adesea vectorii adenovirali simieni (de la primate neumane), deoarece nu sunt recunoscuți de sistemul imun uman. Secvențele genei transfectate care codifică proteina spike sunt apoi copiate și traduse, rezultând distribuția antigenului pe suprafața celulei și ca fragmente în sistemul circulator celular. Exemple de acest tip de platformă au trecut prin testele de fază 3 și sunt utilizate în regim de urgență. Vaccinurile adenovirale utilizate în prezent în caz de urgență includ cele dezvoltate de Johnson and Johnson și Sputnik, bazate pe adenovirusuri umane modificate, și AstraZeneca, pe baza unui adenovirus de cimpanzeu. Aceste vaccinuri pot fi administrate într-o singură doză și pentru depozitare necesită doar refrigerare.

Vaccinuri pe bază de proteine ​​Spike

O companie americană (Novavax) efectuează studii de fază 3 ale unui vaccin pe baza unei proteine ​​spike recombinante. Vaccinul este sintetizat prin transfectarea celulelor moliei cu o secvență genetică ce codifică proteina spike introdusă cu un vector baculoviral (fig. 5). Proteinele spike sunt apoi exprimate pe suprafața celulelor, recoltate și modelate în nanoparticule în formă de coronavirus împânzite cu proteine ​​spike. Studiile clinice de fază 3 au fost finalizate în Regatul Unit și Africa de Sud, cu studii în curs de desfășurare în Statele Unite și Mexic.

VACCINURI ȘI VARIANTE COVID-19

În momentul redactării acestui articol, trei vaccinuri COVID-19 erau aprobate în Statele Unite și, începând cu 8 martie 2021, aproximativ 25 milioane americani fuseseră vaccinați complet și peste 50 milioane primiseră prima doză. Cu aproximativ 2 milioane vaccinări pe zi, se preconiza ca peste două treimi din populația SUA să aibă o oarecare imunitate la COVID-19 până la mijlocul verii 2021. Cu toate acestea, potențialul acestui progres în restabilirea vieții normale poate fi amenințat prin mutația în curs a virusului SARS-CoV-2, un proces care apare în mod natural la virusuri și care este accelerat în condiții de pandemie.

Deoarece vaccinurile COVID-19 stimulează o reacție imună împotriva proteinei spike, mutațiile care modifică acea proteină pot reduce eficacitatea împotriva acelor variante. Cele mai cunoscute variante care au apărut în ultimul an au fost cele din Marea Britanie (B1.1.7), sud-africană (B1.351) și braziliană (P.1). Studii de laborator recente au avut tendința de a susține eficacitatea vaccinurilor împotriva acestor variante.

Un studiu (scrisoare către editor) a constatat că serurile provenite de la subiecții tratați cu vaccinul ARNm Pfizer BNT162b2 au arătat o activitate neutralizantă puternică împotriva tuturor acestor variante.26 Un alt studiu aflat în prezent în formă prepublicată a arătat că expunerea la noile variante nu a modificat reactivitatea celulelor T CD4 + și CD8 + derivate de la subiecții tratați cu vaccinurile ARNm Moderna și Pfizer.27 Deși studiile de fază 3 au avut tendința de a arăta o protecție scăzută în cazul vaccinurilor Novavax25 și Johnson and Johnson21 împotriva infecțiilor ușoare pentru populația din Marea Britanie și Africa de Sud, ambele vaccinuri au oferit protecție deplină împotriva spitalizării și decesului.

TRANSMITEREA COVID-19 DE CĂTRE PERSOANELE VACCINATE

Deși studiile clinice au arătat că mai multe vaccinuri reduc riscul de a contracta COVID-19 simptomatic, până recent nu a fost bine stabilit riscul ca o persoană vaccinată să contracteze un caz asimptomatic de COVID-19 și apoi să-l transmită unei persoane. Studiile observaționale recente care au monitorizat un număr mare de subiecți au indicat faptul că vaccinurile cu ARNm reduc infecțiile cu COVID-19, determinate cu ajutorul testelor PCR bazate pe reacția în lanț a polimerazei (polymerase chain reaction, PCR).

Un studiu efectuat pe aproape 600.000 israelieni înscriși într-o mare organizație națională de asistență medicală a constatat că două doze de vaccin ARNm Pfizer au oferit 92% eficacitate împotriva infecției COVID-19, determinată prin testarea PCR.28  Un studiu multicentric efectuat în Statele Unite cu aproape 4.000 de lucrători din domeniul sănătății și primii respondenți monitorizați continuu prin testarea PCR a constatat că vaccinarea cu două doze de vaccinuri ARNm a dus la o eficacitate de 90% împotriva oricărei infecții COVID-19.29

Aceste rezultate concordă cu alte rapoarte recente din Statele Unite,30 Israel31 și Regatele Unite32, indicând reduceri substanțiale ale ratei de infecție cu COVID-19 definite prin PCR la lucrătorii din domeniul sănătății. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ideea că anticorpii IgG, care sunt produși de vaccinurile COVID-19, populează dens mucoasa nazală.33 În plus, studiile demonstrează că vaccinurile sistemice produc niveluri ridicate de imunoglobină nazală IgA.34

Astfel, o persoană vaccinată expusă la SARS-CoV-2 ar avea probabil o sarcină virală redusă la nivelul nasului și gâtului și ar fi mai puțin probabil să infecteze alte persoane. Deci, deși este posibilă transmiterea COVID-19 de către persoanele vaccinate, riscul pare a fi scăzut pe baza dovezilor colectate până acum.

SUMAR

În concluzie, la aproximativ 1 an de la apariția pandemiei COVID-19, răspunsul fără precedent al comunității științifice a dus la dezvoltarea a 21 vaccinuri aflate în prezent în faza 3 de studii clinice sau utilizate în regim de urgență în multe țări. Aceste vaccinuri utilizează o serie de abordări diferite, de la tradițional (virus inactivat) la nou (vaccinuri ARNm), fiind extrem de eficiente în reducerea riscului de cazuri de COVID-19 moderate până la severe și în prevenirea spitalizării și decesului.

Vaccinurile prezintă grade diferite de eficacitate în prevenirea tuturor nivelurilor de infecții cu COVID-19, inclusiv a celor asimptomatice, iar datele timpurii par să arate că reduc transmiterea precum și ratele de infecție. Unele variante emergente, cum ar fi varianta B1.351 în Africa de Sud, par să reducă eficacitatea unora dintre vaccinuri, deși ele sunt încă suficient de eficiente pentru a fi considerate utile.

Din fericire, proiectarea unor noi vaccinuri cu ARNm, vector adenoviral și pe bază de proteine ​​reduce complexitatea modificării acestor agenți pentru a contracara noile variante. Capacitatea de a utiliza aceste noi vaccinuri în scopul restabilirii normalității va depinde de capacitatea de a vaccina populația mai rapid decât se răspândește în prezent boala, menținând în același timp infrastructura pentru a dezvolta și distribui rapid boostere pentru a învinge variantele emergente.

Tabelul 1. Vaccinurile COVID-19 în funcție de tipul platformei.
Fig. 1. Răspunsul imun la infecție prin SARS-CoV-2. (A) Proteina spike de pe SARS-CoV-2 se leagă de receptorul ACE2 al unei celule pulmonare. (B) Infecția inițiază sistemul imunitar înnăscut, activând monocitele și macrofagele, care eliberează citokine proinflamatorii. Ingerarea virusului de către fagocite semnalează sistemul imunitar adaptativ. (C) Studiile privind vaccinurile măsoară creșterea CD8 + (celule T citotoxice) și CD4 + (celule T helper). Studiile caută niveluri elevate de celule Th1 și niveluri scăzute de celule Th2, care blochează răspunsul antiviral. (D) Celulele B se diferențiază în celule B plasmatice, care produc anticorpi neutralizanți care se leagă de proteina spike. Celulele T și B se diferențiază și în celulele T și B de memorie, care păstrează răspunsul imun la un agent patogen pe termen lung.
Fig. 2. Platformele adenovirale încorporează gena proteinei spike într-un adenovirus primat uman sau neuman. Aceste virusuri nereplicante intră în celula țintă și își eliberează genele în nucleul celulei țintă. Gena proteinei spike este copiată de aparatura celulei țintă, rezultând producerea de proteine spike.
Fig. 3. Platforme de virus inactivat: virusul este cultivat, iar virusul inactivat este produs prin prelucrarea produselor cu tratament termic sau chimic, rezultând un virus inactiv de replicare.
Fig. 4. ARNm care codifică gena proteinei spike este încapsulat într-o nanoparticulă lipidică. La pătrunderea în membrana celulei țintă, ARNm este eliberat și difuzează către ribozomi, unde sunt produse proteine spike.
Fig. 5. Gena care codifică proteina spike este transfectată în genomul unui vector baculoviral, care infectează celulele moliei în cultură. Celulele moliei produc proteinele spike pe suprafața lor. Acestea sunt recoltate și modelate în nanoparticule cu forma de coronavirus.

Referințe bibliografice:

1. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) pandemic. WHO website. Updated April 22, 2021. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019. Accessed April 22, 2021.
2. Centers for Disease Control and Prevention. COVID Data Tracker. CDC website. Updated April 22, 2021. https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#datatracker-home. Accessed April 22, 2021.
3. Singh R, Kang A, Luo X, et al. COVID-19: Current knowledge in clinical features, immunological responses, and vaccine development. FASEB J.2021;35(3):e21409.
4. Mariano G, Farthing RJ, Lale-Farjat SLM, Bergeron JRC. Structural characterization of SARS-CoV-2: where we are, and where we need to be. Front Mol Biosci. 2020;7:605236.
5. Vabret N, Britton GJ, Gruber C, et al. Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity. 2020;52(6):910-941.
6. Dan JM, Mateus J, Kato Y, et al. Immunological memory to SARS-CoV-2 assessed for up to 8 months after infection. Science. 2021;371(6529):eabf4063.
7. Xia S, Zhang Y, Wang Y, et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBIBP-CorV: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(1):39-51.
8. Sinopharm. China grants conditional market approval for Sinopharm CNBG’s COVID-19 Vaccine. Sinopharm website. January 2, 2021. http://www.sinopharm.com/en/s/1395-4173-38862.html. Accessed April 22, 2021.
9. Wu Z, Hu Y, Xu M, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine (CoronaVac) in healthy adults aged 60 years and older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. Lancet Infect Dis. 2021; S1473-3099 (20)30987-7.
10. Sinovac. Sinovac Announces Phase III Results of Its COVID-19 Vaccine. Sinovac website. February 5, 2021. http://www.sinovac.com/?optionid=754auto_id=922. Accessed April 22, 2021.
11. Ella R, Vadrevu KM, Jogdand H, et al. Safety and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine, BBV152: a double-blind, randomised, phase 1 trial. Lancet Infect Dis. 2021;S1473-3099(20)30942-7.
12. Bharat Biotech. Bharat Biotech Announces Phase 3 Results of COVAXIN®: India’s First COVID-19 Vaccine Demonstrates Interim Clinical Efficacy of 81%. Bharat Biotech website. March 3, 2021. https://www.bharatbiotech.com/images/press/covaxin-phase3-efficacy-results.pdf. Accessed April 22, 2021.
13. Corbett KS, Flynn B, Foulds KE, et al. Evaluation of the mRNA-1273 vaccine against SARS-CoV-2 in nonhuman primates. N Engl J Med. 2020; 383(16):1544-1555.
14. Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. N Engl J Med. 2021;384(5):403-416.
15. Vogel AB, Kanevsky I, Che Y, et al. BNT162b vaccines protect rhesus macaques from SARS-CoV-2. Nature. 2021;592(7853):283-289.
16. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med. 2020;383(27): 2603-2615.
17. Ewer KJ, Barrett JR, Belij-Rammerstorfer S, et al. T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial. Nat Med. 2021;27(2):270-278.
18. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021;397(10269):99-111.
19. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021;397(10275):671-681.
20. Mercado NB, Zahn R, Wegmann F, et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature. 2020;586(7830):583-588.
21. Food and Drug Administration. Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting, February 26, 2021. FDA Briefing Document. Janssen Ad26.COV2.S Vaccine for the Prevention of COVID-19. 2021. https://www.fda.gov/media/146217/download. Accessed April 22, 2021.
22. Wu S, Zhong G, Zhang J, et al. A single dose of an adenovirus-vectored vaccine provides protection against SARS-CoV-2 challenge. Nat Commun. 2020;11(1):4081.
23. CanSinoBIO. NMPA Accepts the Application for Conditional Marketing Authorization of CanSinoBIO’s COVID-19 Vaccine Convidecia. CanSinoBIO website. February 24, 2021. http://www.cansinotech.com/html/1///179/180/651.html. Accessed April 22, 2021.
24. Tian JH, Patel N, Haupt R, et al. SARS-CoV-2 spike glycoprotein vaccine candidate NVX-CoV2373 immunogenicity in baboons and protection in mice. Nat Commun. 2021;12(1):372.
25. Novavax. Novavax Confirms High Levels of Efficacy Against Original and Variant COVID-19 Strains in United Kingdom and South Africa Trials. Novavax website. March 11, 2021. https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-confirms-high-levels-efficacy-against-original-and-0. Accessed April 22, 2021.
26. Liu Y, Liu J, Xia H, et al. Neutralizing activity of BNT162b2-elicited serum. N Engl J Med. 2021. doi:10.1056/NEJMc2102017.
27. Tarke A, Sidney J, Methot N, et al. Negligible impact of SARS-CoV-2 variants on CD4 (+) and CD8 (+) T cell reactivity in COVID-19 exposed donors and vaccinees [preprint]. bioRxiv. 2021;2021.02.27.433180.
28. Dagan N, Barda N, Kepten E, et al. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide mass vaccination setting. N Engl J Med. 2021;384 (15):1412-1423.
29. Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL, et al. Interim estimates of vaccine effectiveness of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines in preventing SARS-CoV-2 infection among health care personnel, first responders, and other essential and frontline workers – eight U.S. locations, December 2020-March 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70(13):495-500.
30. Keehner J, Horton LE, Pfeffer MA, et al. SARS-CoV-2 infection after vaccination in health care workers in California. N Engl J Med. 2021. doi:10.1056/NEJMc2101927.
31. Benenson S, Oster Y, Cohen MJ, Nir-Paz R. BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine effectiveness among health care workers. N Engl J Med. 2021. doi:10.1056/NEJMc2101951.
32. Jones NK, Rivett L, Seaman S, et al. Single-dose BNT162b2 vaccine protects against asymptomatic SARS-CoV-2 infection. eLife. 2021;10:e68808.
33. Horton RE, Vidarsson G. Antibodies and their receptors: different potential roles in mucosal defense. Front Immunol. 2013;4:200.
34. Clements JD, Freytag LC. Parenteral vaccination can be an effective means of inducing protective mucosal responses. Clin Vaccine Immunol. 2016;23(6):438-441.

 

Articole Similare