Biologia în regenerare: care este impactul său asupra chirurgiei parodontale și implantare?

Originally published in Compendium, an AEGIS Publications Property. All rights reserved.

Biologics in Regeneration: What Is Their Impact on Periodontal and Dental Implant Surgery? With Donald S. Clem, III, DDS; Samuel E. Lynch, DMD, DMSc; and Myron Nevins, DDS. Originally published in Compendium of Continuing Education in Dentistry 41(1) January 2020. © 2020 AEGIS Publications, LLC. All rights reserved. Reprinted with permission of the publishers.

Articol publicat în Actualități Stomatologice nr. 85/martie 2020

Traducere și redactare: Lector. Univ. Blanka Petcu

Donald S. Clem, III, DDS:

Ce se înțelege prin “biologie” în ceea ce privește modul în care se folosește în chirurgia parodontală și implantară?

Samuel E. Lynch, DMD, DMSc

Când vorbim despre regenerare, sunt identificate clasic trei componente principale ale procesului: matricele, celulele și moleculele de semnalizare/ factorii de creștere. Termenul “biologie” se folosește adesea, deși oarecum confuz, pentru a se referi în general la moleculele de semnalizare și la factorii de creștere. Osul trabecular și măduva (creasta iliacă) au fost considerate de multă vreme “standardul de aur” în ortopedie, însă medicina regeneratoare a căutat de mai mulți ani o alternativă care să nu necesite o a doua locație chirurgicală. Lipsa de activitate inerentă în matricele osoase de substituție a dus la suplimentarea lor frecventă cu unul dintre cele trei elemente biologice bine documentate ale stomatologiei.

Primul documentat a fost un derivat al matricei de smalț (enamel matrix derivative, EMD) ce reprezintă un amestec de molecule naturale derivate din muguri dentari embrionari de porc. Principala proteină pare să fie amelogenina. EMD este activă în dezvoltarea dintelui și în cementogeneză. S-a evaluat într-o serie de studii clinice controlate, atât în regenerarea leziunilor parodontale cât și în acoperirea rădăcinii cu țesut moale. Datele fundamentate din punct de vedere clinic și histologic indică faptul că utilizarea EMD poate duce la regenerare parodontală reală definită ca os nou, cement nou și ligament parodontal nou pe o suprafață radiculară anterior afectată. Cu toate acestea, în comparație cu regenerarea tisulară ghidată (guided tissue regeneration, GTR) în cadrul recenziilor sistematice recente, nu s-a constatat nicio diferență între cele două. De fapt, în cazul defectelor intraosoase neconținute, GTR pare să ducă la rezultate mai favorabile față de EMD.

La sfârșitul anilor 1990, după șapte ani de testare riguroasă, factorul de creștere ßß recombinant derivat din plachete umane (recombinant human platelet-derived growth factor, rhPDGF) a fost aprobat inițial de Administrația Alimentului și Medicamentului din SUA în medicină ca gel cu aplicare topică pentru îmbunătățirea vindecării plăgilor dermice, în special a ulcerațiilor asociate cu piciorul diabetic cronic. Pe măsură ce mecanismul său de acțiune a fost mai bine înțeles, prin cercetările ortopedice și dentare a devenit evident că rhPDGF pur era un agent atractiv și proliferativ potent pentru celulele progenitoare mezenchimale și osteoprogenitoare, dar și ale ligamentului parodontal și pentru fibroblaștii gingivali. Forma pură a rhPDGF îmbunătățește, de asemenea, aportul vascular în regiunea aplicării; prin urmare, este sporită vindecarea osului și a țesutului moale deopotrivă. Datele clinice și histologice demonstrează că utilizarea rhPDGF plus alogrefă conduce deopotrivă la regenerare parodontală pură în defectele intraosoase și de furcație, și la un grad mai mare de osteointegrare a implanturilor dentare.

În sfârșit, proteina morfogenă osoasă umană recombinantă rhBMP2 (recombinant human bone morphogeneic protein, rhBMP2) este un factor de creștere ce a obținut aprobarea inițială în ortopedie înainte de a fi adaptat la utilizările dentare. Este un agent de diferențiere celulară potent. Proteina morfogenă osoasă, BMP (bone morphogeneic protein, BMP) are capacitatea de a induce diferențierea celulelor pluripotențiale în celule formatoare de cartilaj și os. În stomatologie, rhBMP2 este utilizat pentru regenerarea osoasă, fără efecte asupra țesutului moale.

Myron Nevins, DDS 

Echipa noastră de cercetare a fost implicată în testele inițiale cu utilizarea rhBMP2 pentru augmentarea osoasă sinusală în vederea inserării implanturilor, fără utilizarea vreunui eșafod (grefă osoasă) și am putut demonstra un câștig osos mediu de aproape 8 mm, ceea ce părea extraordinar. Acesta era os de novo capabil să susțină implanturile dentare în funcțiune. rhBMP2 a obținut de asemenea aprobarea pentru grefarea alveolelor, din nou fără utilizarea schelelor. Clinic, aceasta a deschis posibilități enorme de regenerare osoasă.

rhPDGF a avut și o serie de aplicații interesante. S-a dovedit a fi eficient în rezoluția defectelor parodontale cu utilizarea unui sistem integral sintetic de rhPDGF și fosfat tricalcic ß pe post de eșafod. Un studiu uman pentru demonstrarea principiului a măsurat efectele clinice, radiografice și histologice ale rhPDGF și ale alogrefei osoase mineralizate în defectele parodontale umane. Deși măsurătorile clinice au fost pozitive, demonstrând câștiguri ale nivelului de atașament interproximal de peste 6 mm, histologia a fost și mai impresionantă. Rezultatele histomorfometrice au dovedit 100% formarea osului nou, cu aproape niciun procent de particule de alogrefă reziduală, alături de cement nou și atașament de țesut conjunctiv nou, în absența semnelor de resorbție radiculară.

De asemenea, echipa noastră a dobândit experiență clinică utilizând rhPDGF pur, cu augmentarea osoasă în scopul inserării implanturilor dentare și a constatat un rezultat similar în ceea ce privește câștigul osos semnificativ, cu absența particulelor de grefă reziduale. De exemplu, într-o serie de cazuri cu utilizarea rhPDGF cu mineral bovin anorganic în augmentarea sinusului, regenerarea cu xenogrefă reziduală minimă a fost realizabilă atunci când s-a adăugat acest factor de creștere pur. Astfel, dintr-o perspectivă clinică rhPDGF oferă în mod documentat aplicații parodontale, osoase și de țesut moale pentru regenerare, facilitând în același timp menținerea minimă a particulelor reziduale de grefă. Aplicațiile parodontale pentru regenerare au fost demonstrate cu dovezi histologice umane atât cu alogrefe, cât și cu xenogrefe.

Donald S. Clem, III, DDS

Una dintre cele mai frustrante probleme în evaluarea probelor radiografice este persistența particulelor de grefă care pot fi radioopace și prezentarea acesteia ca dovadă a “câștigului osos” când, de fapt, este vorba de rezoluția sau umplerea defectului. În special odată cu apariția defectelor asociate periimplantitei, clinicienii ar trebui să se străduiască nu doar să “umple” defectele, ci să obțină reducerea adâncimilor de sondare cu particule reziduale de grefă minime. Deși particulele de grefă reziduale neresorbabile pot părea impresionante pe o radiografie, ele nu pot fi considerate țesut regenerat. Se pare, așadar, că apare o anumită claritate în ceea ce privește biologia actuală legată de consolidarea parodontală versus vindecarea țesuturilor moi versus augmentarea osoasă.

Dintr-o perspectivă parodontală, regenerarea parodontală trebuie să demonstreze dovezi ale unui os nou, cement nou și ligament parodontal nou pe o suprafață radiculară afectată anterior. Acest lucru este cel mai bine verificat histologic și prin urmare, datele clinice pot fi dificil de interpretat. EMD (enamel matrix derivative, EMD) s-a dovedit a spori regenerarea parodontală și a defectelor cu recesia țesuturilor moi din jurul dinților, fără utilizarea eșafoadelor. rhBMP2 este un stimulent osos puternic dar nu a fost prezentat pentru regenerarea parodontală. rhPDGF pur pare să aibă o gamă largă de aplicații pe spectrul de regenerare parodontală și osoasă cu dovezi minime de particule reziduale de grefă.

Donald S. Clem, III, DDS:

Cum rămâne cu concentratele de sânge autolog, precum plasma îmbogățită cu trombocite (platelet-rich plasma, PRP) și fibrina îmbogățită cu trombocite (platelet-rich fibrin, PRF) și interesul actual pentru acestea?

Samuel E. Lynch, DMD, DMSc 

Concentratele de sânge autolog focalizate pe terapiile îmbogățite cu trombocite (platelet-rich therapies, PRT) au fost amplu studiate ca adjuvanți pentru vindecarea plăgilor și augmentarea osului alveolar. Totuși, după trei decenii de studii, PRT au fost respinse în mare parte ca agent de vindecare predictibil în vindecarea plăgilor cutanate. De fapt, în prezent, în medicină, majoritatea furnizorilor principali de asigurări nu rambursează sumele aferente utilizării lor în vindecarea plăgilor. Cu toate acestea, periodic apar noi variații ale PRT (cel mai recent sub formă de PRF). Rapoartele anecdotice și afirmațiile de marketing speculează beneficiile lor pentru vindecarea țesutului moale în pofida lipsei de trasee controlate randomizate.

De asemenea, deși câteva rapoarte sugerează că PRT arată promisiuni clinice pentru augmentarea osoasă, cele mai multe studii din sfera stomatologiei și a ortopediei au demonstrat că PRT manifestă efecte inconsecvente și nesemnificative asupra formării osului alveolar. Datele din studiile multicentrice continuă să fie mixte, iar rezultatele pot să nu fie superioare în comparație cu cele ale tehnicilor de grefare tradiționale.

Deși există câteva serii de cazuri cu rezultate pozitive, cele mai multe date din cadrul studiilor bine controlate cu privire la utilizarea așa numitului “os lipicios” (combinația dintre materialele de grefare și PRF) nu reușesc să demonstreze o îmbunătățire clinică și statistică semnificativă în comparație cu grefarea convențională. Deși PRT sunt promovate ca având echilibrul precis al unei varietăți de factori de creștere, PDGF fiind unul dintre ei, concentrațiile oricărui factor de creștere în PRF sunt de obicei la niveluri subterapeutice, în special la pacienții vârstnici sau compromiși medical. Prin urmare, PRF/PRP este mai puțin eficient decât rhPDGF, care este fabricat la o concentrație crescută și în doze foarte consistente.

Unul dintre componentele din PRT adesea dezbătut este reprezentat de proteina DKK1, un inhibitor osos puternic. Deși activarea trombocitelor nu induce eliberarea cantităților mici de PDGF și ale factorului de creștere endotelială vasculară din granulele alfa ale plachetelor, cauzează eliberarea rapidă a DKK1. Persoanele în vârstă și cele cu diabet au concentrații crescute ale acestei proteine, ceea ce poate contribui la tendința de tulburare a vindecării plăgilor cutanate și osoasă. Totodată, DKK1 este supraexpresată la nivel gingival în cazul pacienților cu boală parodontală, al osteocitelor osului alveolar edentat și al leziunilor periapicale. DKK1 este o moleculă care ar putea împiedica, de fapt, vindecarea țesutului moale sau osos.

Myron Nevins, DDS 

Aș fi de acord. PRT continuă să fie apreciate în pofida lipsei dovezilor consistente. Este interesant ca PDGF este unul dintre factorii de creștere îmbogățiți în procesul de preparare, și totuși nivelurile mai multor factori de creștere variază marcat între preparatele individuale. Nivelurile PRT ale PDGF, de exemplu, s-au constatat că variază între 1.000-15.800 pg/ml în comparație cu PDGF recombinant unde prezintă în mod constant echivalența a 300.000.000 pg/ml. Această inconsistență de la o preparație la alta, care se datorează parțial variabilității individuale a pacienților, îngreunează predictibilitatea rezultatelor.

Donald S. Clem, III, DDS

Cred că problema nivelurilor de concentrație ale factorilor de creștere reprezintă un element cheie. De asemenea, un alt aspect al PRT este că, întrucât sunt autologe, sunt slab reglementate. Pe de altă parte, produsele biologice disponibile comercial precum EMD, rhBMP2 și rhPDGF sunt deosebit de reglementate, necesitând un nivel mult mai mare de dovezi pentru a fi aprobate spre utilizare. Drept urmare, există o utilizare tot mai frecventă a acestor tehnologii în ceea ce privește îngrijirea plăgilor și latura regeneratoare în medicină, cu o acoperire constantă de asigurare, în timp ce unele dintre așa numitele “preparate miraculoase” cum ar fi “celulele stem” și PRT nu sunt utilizate în mod obișnuit în vindecarea tradițională a plăgilor și în domeniile regeneratoare. PRT există de mai mulți ani însă nu au fost adaptate pe scară largă.

Întrucât produsele biologice preparate comercial au fost lansate pe piață după obținerea standardelor de reglementare pentru aprobare, ele au devenit neprețuite în reconstrucțiile țesuturilor moi și osoase. Deși utilizarea PRT poate face clinicienii să aibă senzația că ajută pacienții, cred că realitatea promisiunii este mai mică decât realitatea realizată.

Ca parodontolog consider că rolul nostru în regenerarea țesuturilor orale va continua să se focalizeze pe obținerea de rezultate mai predictibile în sfera regenerării țesuturilor moi și osoase. De aceea, se impune colaborarea parodontologilor cu dentiștii restauratori pentru a spori sănătatea și starea de bine a pacienților.